Hyperkalcemia w chorobach nowotworowych układu moczowego

Email Drukuj

Hiperkalcemia to podwyższenie poziomu wapnia we krwi. Prawidłowy poziom wapnia w surowicy wynosi 2,25 - 2,65 mmol/l. Całkowita ilość wapnia w organizmie ludzkim wynosi ok. 1000 mg, z czego 99% przypada na kościec. Prawidłowy poziom wapnia we krwi wraz z prawidłowymi wynikami innych badań laboratoryjnych oznacza prawidłowy metabolizm wapnia. Ponieważ około 40% całkowitej ilości wapnia we krwi jest związana z albuminą, oznaczenie wapnia całkowitego i albuminy zwykle zleca się razem. (Pozostała 50 % część obecnego w surowicy wapnia to tzw. frakcja zjonizowana, a 10% przypada na frakcję niezjonizowaną). Poziom wapnia interpretuje się w odniesieniu do poziomu albuminy. Jeśli stężenie albuminy wzrośnie, powinien wzrosnąć także poziom wapnia (i odwrotnie). Istnieje również zależność stężenia wapnia w osoczu od nieorganicznych fos­foranów, których poziom reguluje w pewnym stopniu natężenie i kie­runek ruchu wapnia z kości do płynu pozakomórkowego (pzk) i od­wrotnie. Przy obniżeniu stężenia fosforanów w osoczu wzrasta przecho­dzenie wapnia z kości do pzk i pojawia się tendencja wzrostowa stę­żenia. Natomiast wzrost stężenia fosforanów prowadzi do zwiększonego przechodzenia wapnia z pzk do kości. O wielkości poziomu dostępnego wapnia decydują również zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, wpływając na jego wiązanie z białkami.

Hiperkalcemia dotyczy 1–4% pacjentów objętych podstawową opieką zdrowotną. W tej grupie główną przyczyną jest pierwotna nadczynność przytarczyc. U chorych hospitalizowanych występuje w 0,2–3% wszystkich przypadków, a w 30–50% jej powodem jest choroba nowotworowa. W ogólnej populacji chorych z nowotworami problem ten dotyka 5–10% osób, jest on rzadszy u pacjentów z niedawno zdiagnozowaną chorobą i wynosi ok. 1%. Wraz z progresją nowotworu zwiększa się występowanie hiperkalcemii i w zaawansowanym stadium obserwuje się ją u 20––40% chorych.  Hiperkalcemia jest czynnikiem niekorzystnym rokowniczo, a 80% pacjentów z hiperkalcemią umiera w ciągu roku. Średni czas przeżycia chorego z hiperkalcemią to 3–4 miesiące.

Najczęstsze przyczyny hiperkalcemii to:

  1. nadmierne wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego (a. przedawkowanie witaminy D b. endogenne wytwarzanie witaminy D przez komórki niektórych nowotworów (np. ziarnica złośliwa) lub w chorobach przewlekłych (np. sarkoidoza),
  2. nadmierna mobilizacja z kości (a.nowotwory kości, b.nadmierne wydzielanie: parahormonu, hormonu wzrostu, tyroksyny, adrenaliny, c.długotrwałe unieruchomienie),
  3. hiperwitaminoza,
  4. upośledzone wydalanie przez nerki (stosowanie leków np. tiazydów),
  5. inne przyczyny (a.zatrucie glinem, b.rodzinna hipokalcuria hiperkalcemiczna.

Podział kliniczny hiperkalcemii w zależności od stężenia wapnia przedstawia się następująco:

  1. lekka (< 3,2 mmol/l) - objawy niecharakterystyczne: anoreksja, utrata masy ciała, zaparcia, nudności, osłabienie, zaburzenia funkcji psychicznych,
  2. umiarkowana (3,2–3,4 mmol/l) -  objawy jak powyżej, bardziej wyrażone; zwiększa się ryzyko wytrącenia wapnia w nerkach i innych narządach,
  3. ciężka (> 3,4 mmol/l) -  dominują nudności, dezorientacja, niekiedy zaburzenia psychotyczne, ostra niewydolność nerek; stan wymagający szybkiego i intensywnego leczenia,
  4. przełom hiperkalcemiczny - stan zagrażający życiu (≥ 3,7 mmol/l). Może spowodować zatrzymanie akcji serca oraz śpiączkę. Wymaga natychmiastowego leczenia oraz intensywnego nadzoru. W wybranych przypadkach niezbędna jest dializa z użyciem koncentratu niskowapniowego.

Hyperkalcemia, a choroba nowotworowa.

W przebiegu wielu chorób nowotworowych dochodzi do przewagi procesów niszczenia struktury kostnej nad procesami jej tworzenia. Przerzuty nowotworowe można podzielić na:

Osteolizę powodują przerzuty nowotworowe do kości. Najczęściej dochodzi do osteolizy nowotworowej kości w przebiegu szpiczaka mnogiego, raka piersi, raka prostaty, raka płuca, raka tarczycy, raka pęcherza moczowego, ale przerzuty raka do kości mogą wystąpić również w innych nowotworach. (Tab 1.) Komórki nowotworowe po dostaniu się do kości wydzielają tzw. czynniki wzrostu. Czynniki te pobudzają fizjologicznie niezbędne człowiekowi komórki kościogubne – osteoklasty, do zbyt szybkiego, a przez to chorobliwego niszczenia struktury kostnej. W organizmie funkcjonującym prawidłowo proces tworzenia i niszczenia kości jest fizjologicznie zrównoważony. W osteolizie nowotworowej dochodzi do jego zaburzenia. Komórki nowotworowe znajdują bowiem wewnątrz kości warunki dogodne dla rozwoju. Znajdujący się tutaj kości szpik wytwarza substancje pobudzające rozwój komórek krwi. Nowotwór potrafi wykorzystać to źródło zasilania do przyśpieszenia wzrostu własnych komórek. Choroba polega  zatem na nasilonym niszczeniu kości pod wpływem rozrastającego się w niej nowotworu.

Tab 1. Przerzuty do kości występują w następujących nowotworach:


Typ/miejsce nowotworu Częstość występowania w %
Szpiczak mnogi 95–100%
Pierś 65–75%
Gruczoł krokowy 65–75%
Tarczyca 60%
Pęcherz moczowy 40%
Płuco 30–40%
Nerka 20–25%
Czerniak 14–45%

Hiperkalcemia jest jednym z najczęstszych zagrażających życiu powikłań metabolicznych w przebiegu choroby nowotworowej. Występuje ona u ok. 10–20 proc. wszystkich chorych z nowotworem złośliwym. Obecność hiperkalcemii pogarsza kontrolę objawów somatycznych i psychicznych. Nierozpoznana i nieleczona hiperkalcemia, znacząco pogarsza jakość życia pacjentów, a nierzadko doprowadza do wcześniejszej śmierci niż wynikałoby to z rozwoju samej choroby podstawowej. Jej objawy są nietypowe i często mylone z symptomami pojawiającymi się w przebiegu zaawansowanej choroby nowotworowej. Należy podkreślić, że nie zawsze, szybko pogarszający się stan ogólny pacjenta z chorobą nowotworową, wynika z jej progresji. Zawsze warto pamiętać o możliwości wystąpienia hiperkalcemii, szczególnie w zaawansowanej fazie nowotworu. W przypadku zobrazowanego za pomocą dodatkowych badań przerzutu do kości możliwość wystąpienia hiperkalcemii wydaje się bardziej oczywista. Wśród nowotworów układu moczowego, najczęściej podwyższenie poziomu wapnia w surowicy występuje w rakach przejściowokomórkowych, jako następstwo przerzutów osteolitycznych w kościach. Należy jednak pamiętać, że hiperkalcemia występuje również u chorych bez obecności przerzutów w układzie kostnym.

Objawy hiperkalcemii są nietypowe. Zależą od szybkości jej powstawania, oraz od stężenia wapnia zjonizowanego w osoczu. W przewlekłej hiperkalcemii, tj. w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc, do jej najczęstszych objawów należą: depresja, zaburzenia pamięci, osłabienie, zaparcia. Arytmie występują rzadko, głównie jeśli stężenie wapnia przekracza 3,5–4 mmol/l. W przypadku szybko narastającej hiperkalcemii objawy są bardziej gwałtowne i mogą obejmować wszystkie symptomy wymienione w tabeli 2, łącznie z asystolią.

Tabela 2.

Objawy w szybko narastającej hyperkalcemii:

 

Jak wcześniej wspomniano, możliwość wystąpienia hiperkalcemii wydaje się bardziej oczywista w przypadku zobrazowanych zmian metastatycznych w układzie kostnym. Brak przerzutów w badaniach dodatkowych nie upoważnia jednak do pomijania hiperkalcemii jako przyczyny objawów. Ponad 20% przypadków hiperkalcemii pojawia się bez widocznych zmian kostnych . Według Torring, hiperkalcemia tylko w 20% zależy od obecności przerzutów do układu kostnego, a w 80% od czynników humoralnych (HHM, humoralhyperclacemia of malignancy).

Jak wykazano, większa częstość występowania przerzutów do kości w danym rodzaju nowotworu, nie zawsze wiąże się z większym prawdopodobieństwem hiperkalcemii.

U osób z gruczolakorakiem prostaty często obserwuje się przerzuty do kości, a mimo to w jego przebiegu rzadko występuje hiperkalcemia. Wynika to z faktu, że hiperkalcemia w tym przypadku zależy raczej od wydzielania białka podobnego do parathormonu (PTHrP) niż lokalnego pobudzania osteoklastów przez przerzuty.

Głównymi czynnikami sprawczymi hiperkalcemii są m.in. cytokiny, PTHrP, witamina D3 i dużo rzadziej ekotopowo wydzielany parathormon (PTH). Działają one poprzez:

  1. wzrost resorpcji kości przez pobudzenie osteoklastów;
  2. zmniejszone wydalanie wapnia przez nerki;
  3. zwiększoną absorpcję wapnia z jelit.

Powyższe 3 podstawowe mechanizmy mogą występować łącznie w przebiegu choroby nowotworowej.

W wyniku obecności komórek nowotworowych w kości dochodzi do miejscowej stymulacji aktywności osteoklastów oraz ich rekrutacji. Cytokiny produkowane przez komórki nowotworowe zwiększają produkcję enzymów proteolitycznych w osteoklastach, co prowadzi do miejscowej lizy kości i uwalniania wapnia . Produkowane ektopowo przez nowotwory PTHrP oraz witamina 1-25-OH-D3 działają podobnie jak fizjologiczne PTH i witamina D3.

PTHrP powoduje wzrost wchłaniania wapnia w kanalikach proksymalnych nerek, stymulację 1-25 hydroksylazy w nerkach, zwiększając produkcję witaminy 1-25-OH-D3. Konsekwencją tego jest wzrost wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego, głównie z dwunastnicy i jelita cienkiego. W dalszej kolejności PTHrP zwiększa również uwalnianie wapnia bezpośrednio z kośćca. Opisywane przypadki ektopowego wydzielania 1,25(OH)2D3 najczęściej spotyka się w ziarnicy złośliwej. W większości przypadków HM obserwuje się niskie stężenia witaminy D3 i zmniejszone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, szczególnie gdy główną przyczyną jest lityczne działanie przerzutów w układzie kostnym.

Leczenie.

W przypadku rozpoznania hiperkalcemii leczenie należy rozpoczynać od uzupełnienia płynów. Najlepiej stosować 0,9-procentowy roztwór soli fizjologicznej, ponieważ często zwiększonemu stężeniu wapnia w surowicy towarzyszy hiponatremia.

Szacuje się, że w rozwiniętej hiperkalcemii niedobór płynów wynosi 3–6 l. Standardowo podaje się 3–4 l 0,9-procentowego NaCl w ciągu pierwszych 24 godzin, a w następnych dobach — 2–3 l/24 h.

Dobre nawodnienie jest potrzebne do poprawy przepływu nerkowego oraz pozwala zastosować furosemid w celu obniżenia stężenia wapnia w surowicy, jednak takie postępowanie jest skuteczne jedynie u 15% pacjentów. Ilość płynów należy dostosować

do stanu wydolności krążenia i nerek. Wśród pacjentów hospicyjnych niekiedy zamiast suplementacji p.o. czy i.v. stosuje się hypodermoclysis, czyli nawadnianie podskórne. Kolejnym krokiem w zwalczaniu hiperkalcemii, jest zastosowanie bifosfonianów w celu zmniejszenia aktywności osteoklastów. Szczególnie skuteczne są bifosfoniany zawierające azot, tj. pamidronian (Aredia), alendronian i zolendronian. i klodronian (Bonefos)

Kalcytonina jest kolejnym lekiem obniżającym stężenie wapnia w surowicy. Działa ona poprzez hamowanie funkcji osteoklastów oraz powstrzymuje zwrotne wchłanianie wapnia w kanalikach nerkowych. Zwiększone wydalanie wapnia powoduje szybki efekt leczniczy. Ze względu na krótkotrwałe działanie spowodowane tachyfilaksją, która niejednokrotnie pojawia się już po tygodniu, kalcytoninę stosuje się jedynie na początku leczenia lub w połączeniu z bifosfonianem. Terapię skojarzoną rekomenduje się w przypadku hiperkalcemii powyżej 3,5 mmol/l . Zastosowanie kortykosteroidów w HM jest zarezerwowane głównie w przypadkach nadprodukcji witaminy D3. Nie zaleca się rutynowego stosowania doustnych fosforanów z powodu możliwości powstawania zwapnień tkankowych oraz biegunki.

Mechanizm działania leków, stosowanych w hyperkaclemii.

  1. Bisfosfoniany są związkami chemicznymi pochodnymi pirofosforanów, mającymi silne działanie antyresorpcyjne. Wykazują duże powinowactwo do wapnia, czego następstwem jest odkładanie się w tkance kostnej. Ulegają one adsorpcji na kryształach hydroksyapatytu i są trwale wbudowywane w strukturę kości. Łączą się ze zmineralizowaną powierzchnią kości i silnie hamują czynność osteoklastów. Bisfosfoniany działają na wielu etapach resorpcji kostnej hamując zarówno dojrzewanie prekursorów osteoklastów, rekrutację osteoklastów, aktywność dojrzałych osteoklastów, nasilają ich apoptozę, ale także mogą wywierać wpływ przez zaburzenie cyklu metabolicznego kwasu mewalonowego. Innym mechanizmem działania jest pośrednie zahamowanie rekrutacji osteoklastów przez działanie na osteoblasty. Niektóre z bisfosfonianów mogą bezpośrednio pobudzać kościotworzenie.

    Następstwem działania bisfosfonianów jest zmniejszenie obrotu kostnego, powierzchni resorpcyjnej kości i głębokości zatok erozyjnych, a w przypadku niektórych z nich także zahamowanie procesu mineralizacji. Ten ostatni efekt jest niekorzystny, występuje w przypadku ciągłego podawania etidronianu, dlatego zalecane jest jego cykliczne stosowanie (400 mg dziennie przez 2 tygodnie w cyklach 3 miesięcznych). Zaburzeń mineralizacji nie obserwuje się w przypadku podawania bisfosfonianów nowej generacji aminobisfosfonianów. Zahamowanie resorpcji powoduje przesunięcie równowagi w obrocie kostnym na korzyść kościotworzenia i w następstwie dodatni bilans w procesach metabolizmu kostnego. Korzyścią wynikającą z zahamowania resorpcji kości jest co najmniej stabilizacja masy i gęstości kości, a często ich przyrost zmniejszający zagrożenie wystąpieniem złamań osteoporotycznych.

    W przypadku jednoczasowego leczenia bifosfonianem oraz cytostatykami , napromienianiem lub hormonami, działanie tych leków wykazuje jeszcze większą skuteczność. Stosowanie bifosfonianów pozwala na zmniejszenie dawek leków narkotycznych aż do ich całkowitego odstawienia. Redukuje dawki innych leków przeciwbólowych. Pozwala na odstąpienie u części chorych od paliatywnej radioterapii co znacząco obniża koszty leczenia i poprawia warunki życia choremu.

  2. Kalcytonina jest kolejnym lekiem obniżającym stężenie wapnia w surowicy. Działa ona poprzez hamowanie funkcji osteoklastów oraz powstrzymuje zwrotne wchłanianie wapnia w kanalikach nerkowych. Zwiększone wydalanie wapnia powoduje szybki efekt leczniczy. Ze względu na krótkotrwałe działanie spowodowane tachyfilaksją, która niejednokrotnie pojawia się już po tygodniu, kalcytoninę stosuje się jedynie na początku leczenia lub w połączeniu z bifosfonianem. Terapię skojarzoną rekomenduje się w przypadku hiperkalcemii powyżej 3,5 mmol/l .

  3. Kortykosterydy -  ich zastosowanie w hyperkalcemii jest zarezerwowane głównie w przypadkach nadprodukcji witaminy D3. Nie zaleca się rutynowego stosowania doustnych fosforanów z powodu możliwości powstawania zwapnień tkankowych oraz biegunki.

  4. Cytostatyki : Leczenie systemowe tymi preparatami, w hyperkalcemii nowotworowej daje dobre efekty w przypadku nowotworów chemiowrażliwych, takich jak ziarnica złośliwa lub chłoniaki nieziarnicze lub nowotwory zarodkowe nisko zróżnicowane. W leczeniu przerzutów do kości raka sutka chemioterapia pozwala uzyskać do 30% pozytywnych odpowiedzi.
    W innych typach przerzutów nowotworów chemioterapia jest stosowana rzadko ze względu na małą skuteczność.

  5. Izotopy promieniotwórcze: Kolejną, stosowana metodą leczenia jest podawanie izotopów promieniotwórczych. Wybiórczo gromadzą się one w kościach ze względu na powinowactwo do związków fosforu i niszczą komórki przerzutowe nowotworu napromieniając je. Ich krótki okres półrozpadu zmniejsza do minimum ryzyko narażenia na napromienianie osób postronnych. W przeciwieństwie do klasycznej radioterapii promieniowanie skupia się wyłącznie w najbliższym otoczeniu kośćca co pozwala uniknąć napromieniania tkanek zdrowych. Stosowane izotopy to stront, jod, fosfor, itr. Jod używany jest głównie w leczeniu przerzutów do kości raka tarczycy oraz stercza. Najczęściej stosowany obecnie izotop strontu skutecznie zmniejsza bóle nawet u 80% chorych, efekt przeciwbólowy utrzymuje się do pół roku i dłużej.

  6. Leczenie objawowe: Podstawowym celem leczenia objawowego jest łagodzenie objawów będących efektem rozsiewu do kości oraz objawów związanych z hiperkalcemią. Leczenie wspomagające ma wpływ nie tylko na jakość życia ("Quality of Life") ale i na czas przeżycia chorych z przerzutami do kości.

    Najczęstszym powodem podjęcia leczenia objawowego jest wystąpienie dolegliwości bólowych. Bóle te maja charakter stały, są często silne i znacząco wpływają na komfort życia chorego. W leczeniu bólu stosuje się trzystopniową tzw. drabinę analgetyczną rozpoczynając leczenie od leków nie narkotycznych stopniowo zwiększając dawkę i przechodząc do następnej grupy w przypadku nie ustępowania bólu. Bardzo ważne jest przestrzeganie zaleceń lekarza i pobieranie leków o określonej godzinie. Leki przeciwbólowe podajemy łącznie z lekami wspomagającymi. Zalicza się do nich leki przeciwobrzękowe (sterydy), leki przeciwwymiotne, leki przeczyszczające, leki uspokajające i antydepresyjne.