Śródmiąższowe zapalenie pęcherza

Email Drukuj

CYSTITIS INTERSTITIALIS – NIEROZWIĄZANY PROBLEM KLINICZNY

Zofia Salska, Paweł Wędzikowski, Ryszard Maranda

Jednym z poważniejszych wyzwań współczesnej urologii jest wciąż nierozwiązany problem cystitis interstitialis, czyli śródmiąższowego zapalenia pęcherza (CI, ŚZP). Do chwili obecnej brak jednolitych poglądów na temat etiologii i patogenezy. Nie wypracowano również skutecznych metod oceny stopnia zaawansowania choroby, oceny subiektywnych objawów i monitorowania przebiegu leczenia.
ŚZP kojarzy się zwykle z osobą Hunnera, który pozostawił dokładny opis kliniczny i anatomopatologiczny schorzenia.

Epidemiologia

Choroba może pojawiać się bez względu na płeć i wiek. Według różnych danych występuje od 10 do 12 razy częściej u kobiet, niż u mężczyzn. Znane są pojedyncze, pochodzące z lat pięćdziesiątych opisy schorzenia u dzieci. Oravisto badał epidemiologię CI w Finlandii [22]. Stwierdził, że w tej populacji na 100 tys. kobiet choruje 18. Choroba występowała nieco ponad dziesięciokrotnie częściej u kobiet, niż u mężczyzn. Rocznie stwierdzano 1,2 nowych przypadków na 100 tys. kobiet. W Holandii w połowie lat dziewięćdziesiątych stwierdzano 16 przypadków CI na 100 tys. kobiet . Ostatnie badania epidemiologiczne przeprowadzone w USA w grupie prawie 180 tys. pielęgniarek wykazały, że choruje 56 kobiet na 100 tys. Jest to 50% więcej w stosunku do roku 1990.

Etiologia. Poglądy na etiologię ŚZP wielokrotnie zmieniały się w ciągu minionego stulecia. Nadal nie jest jasne, czy przyczyną choroby jest proces autoimmunologiczny, tło alergiczne, nie odkryty do chwili obecnej drobnoustrój, zaburzenia w unerwieniu, ukrwieniu czy też w strukturze i przepuszczalności nabłonka przejściowokomórkowego.

Hunner uważał, że chorobę wywołują ogniska zapalne zlokalizowane w zębach, migdałkach podniebiennych lub zatokach bocznych nosa, skąd zakażenie miałoby się przenosić na pęcherz. W 1921 roku Meissner i Bumps wywołali uszkodzenie ściany pęcherza podając do krwioobiegu królika paciorkowce ze zmienionego zapalnie zęba pacjentki z cystitis interstitialis. Zbliżone doświadczenie przeprowadzili w latach siedemdziesiątych Harn i Keutel, którzy wywołali zmiany podobne do CI w pęcherzu królika, którego zainfekowano paciorkowcem grupy A odpowiedzialnym za gorączkę reumatyczną i kłębkowe zapalenie nerek.

Prace poszukujące drobnoustroju odpowiedzialnego za występowanie wrzodu Hunnera prowadzone są nadal. Ostatnio próbowano znaleźć związek między CI, a zakażeniem Helicobacter pyroli  czy Borelia burgdorferi wywołującą boreliozę.Domingue używając techniki PCR stwierdził obecność bakteryjnego RNA w bioptatach ściany pęcherza pobranych od ośmiu pacjentów z CI.

Podobne badania prowadzone przez Hampsona, mające na celu wykrycie prątków, nie wykazały charakterystycznego materiału genetycznego. Podsumowując można powiedzieć, że do chwili obecnej nie udowodniono związku CI z konkretnym czynnikiem zakaźnym.

Powell uważał, że CI ma związek z utrudnieniem odpływu limfatycznego w przebiegu przebytych zabiegów operacyjnych lub stanów zapalnych toczących się w miednicy mniejszej. W latach trzydziestych Fister porównał CI do tocznia trzewnego. Koncepcję choroby autoimmunologicznej potwierdzały prace fińskich badaczy, którzy w grupie 54 pacjentów, u 85 % stwierdzili przeciwciała przeciwjądrowe. Wykazano wyraźny spadek poziomu przeciwciał tkankowych u trzech pacjentów, u których z powodu CI usunięto pęcherz.

Tło immunologiczne potwierdzają inne prace wskazujące na obecność przeciwciał przeciwko nabłonkowi pęcherza moczowego w moczu i krwi pacjentów z CI. Również podwyższony poziom cytokin, zwłaszcza interleukiny 6 może świadczyć o podłożu immunologicznym. Należy tu wspomnieć o licznych doniesieniach na temat znaczącej roli komórek tucznych w etiopatogenezie CI.  Podwyższoną liczbę mastocytów, komórek odpowiedzialnych za uwalnianie histaminy i reakcje alergiczne stwierdzano już we wczesnych latach sześćdziesiątych.

Badano zagęszczenie mastocytów w ścianie pęcherza moczowego chorych na CI i raka przejściowokomórkowego i porównywano z bezobjawową grupą kontrolną. W grupie kontrolnej liczba komórek tucznych nie przekraczała 10 w milimetrze kwadratowym preparatu. Chorzy z ZŚP mieli średnio 40 komórek, przy czym znaczna ich liczba była zdegranulowana. Podwyższona do około 50 liczba komórek tucznych występowała również u pacjentów z rakiem pęcherza.

Inna praca wskazuje na zwiększenie liczby komórek tucznych jedynie w tkance wypieracza, podczas gdy warstwa podśluzowa zawiera prawidłowe ich ilości. Praca ze Szwajcarii nie wykazała zwiększonej zdolności do uwalniania histaminy w komórkach tucznych izolowanych z pęcherza z CI w porównaniu z grupą kontrolna, wobec kontrowersji trudno uznać podwyższoną ilość mastocytów za patognomoniczną dla CI.

Teoria o neurologicznym podłożu ŚZP znajduje swoje potwierdzenie w pracy Hohenfellnera, który metodami immunohistochemicznymi określał zagęszczenie neuronów w tkance chorego pęcherza. Badanie wykazało zwiększoną zawartość włókien nerwowych zarówno w warstwie podśluzówkowej jak i mięśniowej. Zmiany ilościowe dotyczyły układu sympatycznego, a głównie włókien nieadrenergicznych i niecholinergicznych.

Praca innego autora, wykazuje zwiększoną degranulację komórek tucznych w pęcherzu królika pod wpływem stresu . Być może wyjaśnia to w jakimś stopniu związek pomiędzy stanem psychicznym i występowaniem CI.

Koncepcja mówiąca o roli niedokrwienia w powstaniu zmian charakterystycznych dla cystitis interstitialis znalazła ostatnio swoje potwierdzenie w pracy Pontariego, który stwierdził badaniem dopplerowskim spadek perfuzji pęcherza w fazie jego wypełniania u osób chorych, a wzrost przepływu u osób zdrowych. Sam autor zastanawia się jednak nad tym, czy zmiany niedokrwienne mają rolę w wywoływaniu schorzenia, czy są jedynie wtórne do istniejącego już procesu zapalnego.

Wśród teorii dotyczących etiologii CI jest również taka, która mówi o związku choroby z cechami osobowości pacjenta, nerwicą czy długotrwałym stresem psychcznym. Ostatnio powstała teoria zakładająca, że śródmiąższowe zapalenie pęcherza związane jest ze wzrostem przepuszczalności nabłonka przejściowokomórkowego dla substancji zawartych w moczu. U podstaw tego zjawiska miałoby leżeć uszkodzenie ochronnej warstwy aminoglikozoglikanów (GAG) pokrywającej rąbek szczoteczkowy nabłonka. Uszkodzenie warstwy GAG przez podanie dopęcherzowe siarczanu protaminy wywoływało w warunkach eksperymentalnych przejściowy stan zapalny zbliżony do CI.

Szczególną rolę w powstawaniu odczynu zapalnego miałyby odgrywać zawarte w moczu jony potasu. Teorię tę podważa praca Nickela, który w mikroskopie elektronowym badał warstwę GAG chorych na CI i porównywał ją z GAG grupy kontrolnej, nie znajdując istotnych różnic. Również badania Chelskyego, który nie stwierdził istotnch różnic w przepuszczalności ściany pęcherza u chorych z CI i w grupie kontrolnej podważa teorię o istotnej roli GAG. Z drugiej strony Bryne stwierdziła u chorych z CI ewidentne niedobory glykoproteiny GP 51 będącej składnikiem warstwy ochronnej nabłonka pęcherza.

Coraz częściej można spotkać się z poglądem, że zespół objawów jakim jest ŚZP nie ma jednolitej etiologii. Różne przyczyny (niezidentyfikowane drobnoustroje lub fragmenty genomu bakteryjnego, zaburzenia odruchowe w układzie sympatycznym, niedokrwienie, reakcja immunologiczna poprzez komórki tuczne i leukocyty, zabiegi chirurgiczne w miednicy) mogą doprowadzić do wyzwolenia całej kaskady zjawisk. U jej podstaw leży wzrost przepuszczalności dla drobnych cząstek, a zwłaszcza jonów potasu, które drażnią zakończenia czuciowe i uszkadzają głębsze warstwy tkanek wywołując proces zapalny.

Obraz anatomopatologiczny w cystitis interstitialis jest mało charakterystyczny. Procesem zapalnym może być objęta cała ściana pęcherza. Stwierdza się scieńczały nabłonek ze zmniejszona ilością warstw. Miejscami widoczna jest obnażona błona podstawna. Obszary owrzodzeń są czasami pokryte włóknikiem. W błonie podśluzowej stwierdza się obrzęk, poszerzone kapilary, ogniska krwotoczne wokół naczyń. Nacieki komórkowe o różnym nasileniu składają się z limfocytów, ale można zaobserwować również monocyty i fibroblasty. Głębiej, w mięśniówce włókna są od siebie wyraźnie oddzielone przez obrzęk. Drobne tętniczki mają często pogrubiałe ściany. Badania mające na celu ilościową ocenę naczyń w pęcherzu zajętym przez CI wykazały, że w warstwie podśluzowej jest ich wyraźnie mniej, niż w zdrowym pęcherzu. Podobnych różnic nie stwierdzono w głębszych warstwach ściany pęcherza. Badania metodami histochemicznymi wykazały u chorych z CI niedobory kolagenu typu IV w błonie śluzowej pęcherza.

Obraz kliniczny. Dominujący w obrazie choroby jest ból za spojeniem łonowym nasilający się przy wypełnieniu pęcherza i częściowo ustępujący po mikcji. Samo oddawanie moczu jest również bolesne, zwłaszcza w końcowej fazie. Charakterystyczny jest częstomocz, zarówno dzienny jak i nocny. Często pacjenci oddają mocz kilkadziesiąt razy w ciągu doby. Niekiedy, zwłaszcza w początkowej fazie choroby pojawiają się trudności z zapoczątkowaniem mikcji. Badnie moczu jest prawidłowe, w późniejszej fazie mogą pojawić się niewielkie ilości erytocytów i leukocytów. Posiewy moczu, jeśli nie doszło do zakażenia w czasie badań diagnostycznych są jałowe. Objawy z biegiem miesięcy lub lat zazwyczaj zaostrzają się do tego stopnia, ze stają się nie do zniesienia.


 

Rozpoznanie

Ponieważ cystitis interstitialis nie ma charakterystycznych cech ani w badaniach laboratoryjnych ani w obrazie histopatologicznym, rozpoznanie musi być oparte na dokładnym wywiadzie, badaniu endoskopowym, a przede wszystkim na wykluczeniu innych schorzeń mogących przebiegać z podobnym obrazem klinicznym. W 1988 roku konferencja NDDKD (National Institute of Diabetes Digestive and Kidney Diseases) ustaliła kryteria, które w opinii autorów, z dużym prawdopodobieństwem pozwolą włonić pacjentów z CI.

Kryteria wykluczające:

  1. wiek poniżej 18 lat,
  2. złośliwy lub łagodny guz pęcherza,
  3. popromienne zapalenie pęcherza,
  4. zapalenie gruźlicze,
  5. zapalenie bakteryjne,
  6. stan zapalny pochwy,
  7. zapalenie pęcherza po stosowaniu cyklofosfamidu,
  8. nowotwory szyjki macicy, trzonu macicy, cewki lub pochwy,
  9. kamica pęcherza,
  10. częstomocz dzienny mniejszy niż pięć mikcji w ciągu 12 godzin,
  11. nycturia mniejsza niż dwa razy,12) ustępowanie objawów po antybiotykach lub lekach przeciwbólowych,
  12. ustępowanie objawów po antybiotykach lub lekach przeciwbólowych,
  13. okres trwania krótszy niż 12 miesięcy,
  14. niepohamowane skurcze pęcherza ( konieczna ocena urodynamiczna ),
  15. brak parcia przy wypełnieniu większym, niż 400 ml.

Jedynym kryterium pozwalającym na automatyczne rozpoznanie CI jest stwierdzenie w badaniu cystoskopowym wrzodu Hunnera. Ból pojawiający się przy wypełnianiu pęcherza, a ustępujący po opróżnieniu oraz krwiste wybroczyny w liczbie co najmniej 10 na jednej ścianie czynią rozpoznanie prawdopodobnym. Ostatnio ukazał się artykuł krytykujący ustalenia komisji, jako mało przydatne w codziennej praktyce klinicznej.

Ocena cystoskopowa wydaje się najskuteczniejszą metoda w dochodzeniu do właściwego rozpoznania. Badanie endoskopowe należy wykonać w znieczuleniu. Stwierdzenie jednego lub kilku, płytkich owrzodzeń łatwo krwawiących przy dotyku i wypełnianiu pęcherza przesądza o rozpoznaniu. Często nie stwierda się owrzodzeń, a jedynie liczne, okrągłe, krwiste wybroczyny, które również zaczynają „płakać” krwią przy dystensji pęcherza. Przy ocenie tego typu zmian należy jednak zachować pewną ostrożność, ponieważ jedni autorzy zalecają maksymalne wypełnienie pęcherza w trakcie badania, a inni wskazują na fakt, że przy ciśnieniu 70 cm słupa wody utrzymywanym przez kilka minut podobne wybroczyny mogą pojawić się u osób zdrowych.

Rozpoznanie mogą potwierdzać wspomniane już badania zagęszczenia komórek tucznych czy poziomu metylhistaminy – głównego metabolitu histaminy lub tryptazy. Pomocny może być również test opracowany przez Parsonsa polegający na podaniu do pęcherza 0, 4 molarnego roztworu KCl  i subiektywnej ocenie przez pacjenta efektu bólowego. Krytycy tego testu uważają, że ma on za małą czułość i specyficzność- wypada ujemnie u około 30% chorych z CI, a dodatnio u 25% pacjentów z niepohamowanymi skurczami pęcherza.

Od kilku lat trwają badania roli jaką odgrywa w ŚZP tlenek azotu. Trudno wyrobić sobie na ten temat pogląd, gdyż wyniki różnych prac są krańcowo sprzeczne. W 1999 roku ukazały się doniesienia o dwudziestokrotnie większym stężeniu NO w powietrzu inkubowanym w pęcherzu chorych z CI w stosunku do osób zdrowych lub np. z niepohamowanymi skurczami pęcherza na tle neurogennym. Jeśli dane zostaną w przyszłości potwierdzone to urolodzy zostaną wyposażeni w stosunkowo prosty i skuteczny test diagnostyczny.


 

Leczenie

Leczenie w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza można z grubsza podzielić na ogólnoustrojowe, miejscowe-dopęcherzowe oraz chirurgiczne.

Stosowanie sterydów i niesterydowych środków przeciwzapalnych może mieć wpływ na zmniejszenie dolegliwości, jednak stopień odpowiedzi na leczenie bywa bardzo różny. Podskórne stosowanie heparyny, która ma działanie antyhistaminowe i antydegranulacyjne w stosunku do komórek tucznych zarzucono na rzecz stosowania dopęcherzowego.

Stosuje się inne preparaty antyhistaminowe np. Ketotifen. Elmiron ( wielosiarczan sodowy pentosanu), który jest glikozoaminoglikanem, jest podawany zarówno doustnie, jak i dopęcherzowo. Teoretycznie jego działanie polega na odtwarzaniu uszkodzonej warstwy GAG. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (Amitryptylina ) mogą mieć korzystny efekt w CI poprzez swoje działanie przeciwbólowe i antyhistaminowe. Heparyna stosowana dopęcherzowo ma mieć podobne działanie jak Elmiron.

Skromne doświadczenia autorów tej pracy w stosowaniu wlewek z heparyny nie są zbyt zachęcające. Spośród ponad 20 pacjentek tylko u jednej udało się uzyskać dobrą, utrzymującą się przez dłuższy czas odpowiedź na leczenie. Podobnie krytyczne oceny można spotkać w literaturze.

Objecujące wyniki uzyskiwano stosując ostrzykiwanie zmian w pęcherzu Orgoteiną, jednak preparat wycofano z rynku ze względu na kilka śmiertelnych powikłań po jego stosowaniu.

Ustaloną pozycję wśród leków stosowanych dopęcherzowo ma dwumetylosulfotlenek DMSO. Mechanizm jego działania nie jest znany. Wstępne doniesienia o stosowaniu Capsaiciny, preparatu blokującego zdemielinizowane włókna C odpowiedzialne za nadreaktywność wypieracza pęcherza, są zachęcające jednak obejmują grupę zaledwie 5 pacjentów. Bardzo zachęcające wyniki osiągnięto stosując dopęcherzowe wlewki z BCG. W dwóch badaniach leczono 28 ( odpowiednio 15 i 13) osób uzyskując 60 i 67 % dobrych i długotrwałych odpowiedzi na leczenie.

Znanym od lat trzydziestych sposobem na przejściowe złagodzenie objawów CI jest jego mechaniczne rozszerzenie w znieczuleniu ogólnym. Zaleca się również pacjentom autotrening polegający na stopniowym wydłużaniu okresów pomiędzy mikcjami.

Próby chirurgicznego leczenia bólu związanego z CI poprzez przecięcie dużych pni nerwowych mają w chwili obecnej raczej znaczenie historyczne. Podobnie zarzucono metodę odnerwienia  na poziomie ściany pęcherza tzw. cysto-cystoplastykę zaproponowaną przez Turner –Warwicka, ponieważ dawała ona nawroty dolegliwości po kilku latach.

Liczne doniesienia potwierdzają przydatność enterocystoplastyki w leczeniu śródmiąższowego leczenia pęcherza. Wykorzystywano różne techniki operacvyjne i różne odcinki jelita. Ostatnie doniesienia Linna i Hohenfellnera porównujace wyniki po cystectomi supra i subtrigonalnej wskazują na skuteczny efekt przeciwbólowy operacji, ale lepszy wynik funkcjonalny w przypadku pozostawienia trójkąta.

Nasze własne doświadczenia obejmujące grupę ponad 30 pacjentów, u których pęcherz usunięto ponad trójkątem, a następnie wykonano ileocystplastykę są również zachęcające. Powikłania odległe obejmują trudności z opróżnianiem pęcherza wymagające samocewnikowania i powstanie odpływów pecherzowo- nerkowych. Obserwujemy je u około 10 % chorych leczonych tą metodą.

Jak widać wokół śródmiąższowego zapalenia pęcherza nadal pozostaje wiele niejasności. Najgorsze jest to, że nie ma w pełni skutecznych leków, a większość środków stosowanych na zasadach empirycznych ma bardziej działanie objawowe i paliatywne, niż przyczynowe. Ponad to nie ma skutecznej metody na rozróżnienie chorych, którzy odnieśliby korzyść z leczenia zachowawczego od grupy pacjentów, u których efekty przyniesie jedynie skuteczne, ale dość skomplikowane leczenie chirurgiczne. Dlatego, zanim problem znajdzie w końcu swoje rozwiązanie, jeszcze wielu cierpiących na cystitis interstitialis przejdzie długie i nieskuteczne leczenie zachowawcze, zanim trafi na salę operacyjną.